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【干货】抗心衰化药(S086和LCZ696)的核心结构合成路线整理

2018-04-23 10:00:00来源: 网化商城查看: 409

说到3月份国内的新药/化药进展,关注度较高是信立泰申报的新药SAL-086-A/F(简称S086),中文名为沙库巴曲阿利沙坦钠片。


表格-02


S086的适应症为慢性心衰,是国内首个申报临床的抗心衰1类化药



S086   V.S.   LCZ696

已经上市的心衰药物LCZ696(Entresto,CAS号为936623-90-4)是由诺华研发的一种脑啡肽酶和血管紧张素受体双重抑制剂。


LCZ696是由沙库巴曲和缬沙坦组成的一个钠的超分子配合物,依靠复杂的氢键网络而稳定存在。2015年7月7日由美国FDA批准上市,之后再2015年11月由欧洲EMEA批准上市。LCZ696的晶型专利号是WO2007056546A1,2026年到期;复合物专利号是WO2008031567A1,2026年到期。


信立泰的S086发表于专利CN105963296A,以沙库巴曲(Sacubitril,AHU377,CAS号为149709-62-6)和阿利沙坦酯(CAS号为947331-05-7)的共晶化合物,绕开了LCZ696的所有专利,并利用技术优势形成专利壁垒。


结构式对比如下所示:

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LCZ696和S086这两种共晶化合物中都需要用到沙库巴曲(AHU377)钙盐(CAS号为149709-62-6 ),其合成难点是两个手性中心的构建。

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AHU377钙盐合成方法

根据网化商城的有机合成科学家搜集整理,AHU377钙盐的合成路线主要分为以下几种。


路线1:


已经市售的Boc-L-4,4'-联苯丙氨醇(CAS:1426129-50-1),经TEMPO氧化后得到醛,与乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦发生Wittig反应得到3。其水解后的羧酸,采用手性钌催化剂和磷配体进行不对称催化氢化可以得到ee值高达99.5%的关键中间体5。如文献WO2008031567A1报道的该路线虽然需要用到手性钌催化剂,价格比较昂贵,但用量可以降到万分之一,催化效果良好,有利于工业化生产。再经过一锅法脱Boc酯化,与丁二酸酐酰胺化得到中间体7,与氯化钙成盐得到产品AHU377钙盐,该方法利于钙盐的纯化和储存,可确保终产品达到原料药要求的纯度和含量。

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路线2:


如文献CN107304179报道的通过合成手性中间体12来引入两个手性中心。市售的原料(S)-(+)-5-羟甲基-2-吡咯烷酮与苯甲醛在三氟乙酸催化下得到10,在强碱LDALiHMDS的作用下,甲基化反应。如文献CN106496055A报道,该反应提高所需构型的比例,提高产品利用率,有利于工业化生产。羟基活化后,与联苯基溴化镁发生格式反应得到关键中间体,经Boc酸酐保护后,再水解,一锅法得到中间体5。

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路线3:


其他文献发表的沙库巴曲的合成基本围绕这两个路线,稍微有些改变。比如J. Med. Chem, 1995, 38, 1689-1700报道的以N-Boc-D-酪氨酸甲酯为原料,经三氟甲磺酸活化后,在Pd(PPh3)4催化下发生Suzuki偶联反应得到17,碱性水解后,制备Weinreb酰胺中间体18,经四氢化锂铝还原为醛。经 Wittig反应制备3(同路线一),再经钯碳催化氢化还原得非对映异构体。用柱层析的方法分离纯化,或用手性试剂进行化学拆分,获得(2R,4S-)中间体。

但是,这种操作方式可能不适合于工业化生产,并且未见相关的光学纯度数据报道。后续制备沙库巴曲的反应同路线一。

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如果您尝试过上述的合成路线,请和我们分享您的成功经验和遇到的困难。

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