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【干货】修饰的氨基酸

2018-06-12 17:00:00来源: 网化商城查看: 724

       随着生物技术和遗传工程的迅速发展,以及多肽固相合成技术的成熟,多肽类药物成为市场增长极快的新药研发方向之一。目前,全球已经批准了近 100 个多肽产品上市,其中不乏数亿美元级别以上的重磅,如格拉替雷、利拉鲁肽等。近几年随着我国医药市场的平稳增长,多肽类药物市场销售规模也在逐年扩大,销售额保持了快速增长势头。

多肽固相合成示意图

多肽固相合成示意图


       多肽是指氨基酸通过肽键连接而成的一类化合物。由于氨基酸的自身特性,活性基团多,直接酸碱缩合会引起副反应的发生,所以合成多肽前必需将其他活性基团暂时封闭起来,使反应定向进行,才能得到具有特定氨基酸顺序的多肽。氨基酸的保护就成为合成多肽的最根本、最需要解决的问题。

       目前,可用于保护氨基酸的基团有上百种,且没有任何一种保护基可以通用于多肽的合成中,需要通过文献经验和生产实践来验证具体氨基酸保护基的选择。

       下面就氨基、羧基以及侧链保护进行阐述。


1 、氨基酸中氨基的保护

       氨基保护基使用较多的有烷氧羰基、酰基和烷基三大类。多肽合成中最常用的是烷氧羰基,如FMOC- (9-芴甲氧羰基)、BOC- (叔丁氧羰基)和CBZ-(苄氧羰基)等。这些保护基能稳定存在的条件不同,脱除保护的方法也不同,具体根据反应的需要来选择。


       FMOC-是氨基甲酸酯型保护基中,广泛应用的酸性稳定,弱碱性条件下解离的基团,可以用稀哌啶溶液或二乙胺DMF溶液,在室温下脱保护。如FMOC -保护基精氨酸(FMOC-Arg(Pbf)-OH)(CAS:154445-77-9)。

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       BOC-保护的氨基酸用于大部分多肽合成的偶联,可以在酸解条件下脱去,对催化氢化、碱水解和Na/液氨等的脱保护条件稳定。如BOC-L-脯氨酸(BOC-L- Pro-OH)(CAS:15761-39-4)。

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       CBZ-保护的氨基酸容易结晶且比较稳定,活化时不易消旋,可以在H2/Pd/C,HBr/AcOH和Na/液氨等条件下脱去保护基。如CBZ-L-脯氨酸,(CBZ-L-Pro-OH)(CAS:1148-11-4)。

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       搭配使用氨基保护基团,可以得到好的合成效果。当BOC-和CBZ-同时存在时,可以用催化氢解脱去CBZ-,BOC-保持不变;或用酸解脱去BOC-而CBZ-不受影响。FMOC-保护基可与酸解脱去的保护基搭配而用于多肽合成


2 、氨基酸中羧基的保护

       合成多肽过程中,为了防止活化羧基时,不需要参与反应的羧基也被活化而带来副反应,羧基也要适当保护起来,另外也可以防止氨基与羧基形成内盐。一般采用成酯的形式对羧基进行保护。如生成甲酯、乙酯、叔丁酯和苄酯。叔丁酯比甲酯、乙酯更稳定,不易被碱水解脱去,可用盐酸、氢溴酸、三氟乙酸等酸解脱去。苄酯则可以用氢解脱去。

       羧基保护的甘氨酸,市售有乙酯、叔丁酯或苄酯形式。


       甘氨酸叔丁基酯(H-Gly-OtBu-OH)(CAS:6456-74-2)。

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       甘氨酸苄酯盐酸盐(H-Gly-OBzl·HCl)(CAS:2462-31-9)。

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3 、氨基酸中侧链活泼基团的保护

       由于很多氨基酸的侧链上带有活泼基团,包含:氨基、羧基、胍基、羟基、咪唑基等。在合成肽时,为了避免副反应的发生,一般要先将这些活泼基团保护起来。

       谷氨酸和天门冬氨酸,有两个羧基,进行反应时,侧链上的羧基极易发生副反应,因此必须有选择性的保护侧链羧基。


       N-苄氧羰基-L-谷氨酸叔丁酯(Z-Glu-O-tBu)(CAS:5891-45-2)。

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       N-叔丁氧羰基-L-天冬氨酸-1-苄酯(BOC-L-Asp-OBzl)(CAS:30925-18-9)。

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       赖氨酸有两个胺基,也需要有选择性的保护侧链氨基。如:N-α-芴甲氧羰基-N-ε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸(Fmoc-Lys(Boc)-OH)(CAS:71989-26-9)。

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4 、特殊氨基酸定制

       来自网化商城科学家拥有丰富的氨基酸合成经验以及先进的多肽生产设备,可以提供复杂氨基酸的定制服务,包括D型氨基酸,非天然氨基酸,各种侧链修饰氨基酸等。


       如:FMOC-L-HOLYS(BOC)-OH,(CAS:194718-17-7),可定制百克级至公斤级。

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       (2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-2-甲基-6-庚烯酸(CAS:288617-73-2)可定制百克级至公斤级。

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