NBS在碱性条件下的化学行为

2019-08-08 10:13:00来源: 有机合成交流查看: 1027

Hofmann重排是最古老的以及构建胺的常用合成方法. 但是用于该方法的比较实用的试剂仍然是比较少的. 使用溴的碱性溶液的方法收率不是很令人满意,并且不是很稳定. 因此开发了许多其他的氧化体系,比如高价碘(III)试剂( PhI(OCOCF3)2, PhIO-HC02H, PhI(OTs)OH,  and  PhI(OAc)2 );四乙酸铅苄基三甲基三溴化铵; NBS-AgOAc。(更多化学品购买,前往网化商城


之前作者报道了一篇合成咪唑并吡啶的方法,它是非肽AII受体拮抗剂的核心结构,比如强力降血压药  MK-996。其中脲2的合成是通过酰胺1的Hofmann重排进行制备的,使用PhI(OAc)2,收率高。


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但是NBS可能是一个更加实用的试剂。可惜的是使用NBS-KOH/MeOH体系,只拿到60%收率,有30%原料回收,以及副产物4,5。在这里,NBS本身是一个溴化试剂,这对于它完成该转化有很大的影响


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问题总会是有的吗,接下来看作者研究,如何破解这一难题。通过研究NBS在碱性溶剂中的化学行为,成功地解决了这一问题。

碱在其中起了很大的作用。如果没有KOH, 只能拿到4,没有产物脲生成。加入0.25当量KOH后,发现4减少了,脲2多起来。当使用2.5eq KOH,1eq NBS的时候,最大达到60%转化,并且生成1.1%的4和11.7%的5。很明显,如果没有碱,那NBS只是一个溴化试剂,但是当有碱存在的时候,NBS就具有了氧化剂的功能。


接下来通过低温NMR进行研究. KOH溶解在氘水里面,冷却到-5°C后,加入NBS。定期取样做1H和13C测试。结果表明,当NBS溶解的时候,已经没有NBS存在了。主要的产物经过鉴定为琥珀酰胺酸二甲盐(8)以及琥珀酰亚胺钾盐(7)。其中转换成7是可逆的,经过时间推移,NBS与7之间的平衡被不可逆转化为8打破。16h后,有96%的8生成了。再增加时间,出现了新的化合物10。经过表征10是8的Hofmann重排产物。


在Hofmann重排中,真正起作用的氧化剂是琥珀酰胺酸二甲盐8。反应结束后通过过滤,得到的化合物NMR表征,确定是琥珀酰胺酸二甲盐。但是想通过往琥珀酰胺酸里面加入Br2/KOH制备盐8并没有成功。它只能通过NBS的开环得到,想用KOBr进行氧化无效。


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经过研究还发现,如果把NBS加入到水和MeOH的混合溶液(3:7), 那么观察到甲酯12生成,紧接着水解生成8。但是如果只加入1eq KOH,那么酯12就会保留,没法水解。


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在把该机理研究透以后,溴化副反应就可以受到抑制。如果让NBS+KOH只搅拌5分钟,那么只有85%的NBS转化为8,剩余的NBS就会作为溴化试剂。但是如果搅拌的时间延长,16h以后,有96%的8生成(NMR表征), 然后-20°C加入原料1,收率直接从60%飙到95%。


最有研究发现,反应不完的原因是NBS-KOH混合物在室温的时候不稳定,在通过将该试剂注射进反应容器的时候,降解已经开始。如果在-5°C,大于95%的NBS转化为8以后,再室温下搅拌2h,发现8已经大量降解,只能拿到17%的脲,回收82.5%的酰胺1。NMR可以观测到降解过程。8在-5°是很稳定的,就算在D2O中保存9天也只有少量降解。升温以后发现已经在30分钟内已经有一半降解为9。 2h以后,70%降解为9,另外10,11以及两个未表征的副产物占了30%。如果体系中存在甲醇,那么8就会经过重排得到异氰酸酯,紧接着被MeOH捕捉生成酯13,其他的33%降解为酰胺9。为了保持8的有效性,温度维持在-5°C是非常有必要的。


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基本反应进程:酰胺1先被8氧化成N-Br酰胺14,然后重排成异氰酸酯,被分子内氨基捕获,生成产物2。

 

这篇文献看的非常过瘾,其实这种问题在我们合成的过程中经常碰到,具有很大的普遍性,只不过很多合成人员碰到了,并不当一回事,也不去思考为什么转化不完,导致反应有所缺陷。

 

学习:

知己知彼,百战不殆。这是化学合成永恒的话题,这属于意识问题。很多人瞧不起理论验证,机理研究,图快,不愿意探究。长久发展下去,你除了成为交货工具以外,在理论以及认知上,没有丝毫进步。刚开始你可能比别人快点,但是过一段时间,差距马上缩短,紧接着被反超。磨刀不误砍柴工,有时间的话,多去探究探究下究竟,自己研究下机理,百利而无一害。化学反应有果,其中必有一个因在那里,没有弄清楚因,永远只能被反应牵着鼻子走。NBS的双重特性:溴化试剂和氧化剂。怎么去调控或者将选择性做出来。选择性有时候是通过不同的试剂来调控的,同一个试剂采用不同的操作方式也可以调控选择性。


对投料顺序要有充分的认识。这是一个大问题,不是小问题,情况千变万化。最近我们做一个项目PPh3+Br2,生成的中间体也是在温度较高的时候不稳定,如果你及时把原料加进去,中间体一生成就被捕获,就降解的少。中间体的稳定性是有机合成高效与否的一个重点,有机化学讲究匹配,如果中间体生成过快或者过慢,都会对化学反应收率产生巨大影响。中间体生成的速度刚刚好,或者采用措施,降温,加添加剂,加配体等方式稳定住中间体,都可以把反应从很烂做到很好。反应效果差,自己先思考下,中间的中间体是什么?有没有什么办法可以稳定下这个中间体?


Hofmann重排制备脲。这是合成脲的一个常见方法。看到脲,可以思考下能不能用此重排来合成。当然这个重排有几种原料可以过来,比如羧酸用curtisus重排,酰胺用Hofmann重排,异羟肟酸酯用Lossen重排。


使用氘代试剂开反应,可以研究反应历程。现在有各种各样的氘代试剂,直接用氘代试剂做反应,进行NMR跟踪,可以获得很多信息。


机理这种东西,你多做一些反应,它可能可以提供一些奇奇怪怪的数据。很多时候,人为控制的数据都不是好数据,客观做出来的奇怪数据可能对机理解释效果更大,更能打你脸~~。所以多去收集数据,不会有错。


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原文:J. Am. Chem. SOC.  1994, 11  6, 7947-7948 

公众号:有机合成交流(搜索:everyday-oc)


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