新型冠状病毒“特效药”瑞德西韦,如何合成?

2020-02-03 13:16:00来源: 查看: 2815

2020年1月31号,新英格兰医学杂志报道了美国的第一例2019-nCoV病人,住院第7天开始使用药物Remdesivir(瑞德西韦,Gilead在研抗Ebola和MERS药物),次日退烧,症状减轻!

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就在不久前,1月27日,Science杂志发表了题为“Can an anti-HIV combinationor other existing drugs outwit the new coronavirus?”的报道,提出了remdesivir(瑞德西韦)的药物与单克隆抗体的组合很可能是2019-nCoV的理想疗法。


文章称,当一种可怕的新病毒在人体中出现时,科学家们会花上数月甚至数年的时间来研发和测试疫苗,发现新疗法也需要很长时间。不过,另一种途径是,调查已有的药物,看看它们是否具有对抗新病毒的活性。


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“Remdesivir对我们测试过的每一种冠状病毒都有活性,如果它对2019-nCoV没有活性,我会很惊讶,”美国冠状病毒专家Mark Densison说,“需要强调的是,尽管Remdesivir在降低体内病毒水平方面做得很好,但依然是越早给药越好。”


文章作者还采访了香港大学微生物学家袁国勇博士,袁国勇博士也认为remdesivir才是最好的选择。


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(remdesivir结构式,目前处于临床三期)


作为一名化学工作者,小编和大家分享一下该化合物的合成方法。通过文献检索,该化合物的合成和药化方面的数据发表于2017年,发表在美国化学会ACS旗下著名的期刊J. Med. Chem.上(J. Med. Chem. 2017, 60, 1648−1661)。


一代合成


该篇文献报道了该化合物 的一代和二代合成,首先我们来看一下该化合物的一代合成方法。首先是化合物15在丁基锂的作用下与内脂14进行糖苷化反应(这里面有一个化合物15的芳香伯胺的原位硅保护和脱保护过程)。化合物16接着进行氰基化反应,紧接着进行脱苄基保护得到化合物4。化合物4再与化合物19反应得到消旋的最终化合物,最终进行SFC拆分得到手性化合物。

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图片来源:J. Med. Chem.


二代合成


接着我们来看看该化合物的第二代合成,如下图所示。很明显一代的合成方法需要进行SFC拆分,很难大规模制备。二代的合成方法是手性合成,很好地避免了这一情况。第一步的糖苷化反应使用碘代物取代一代方法中的溴代物,并使用格氏试剂进行卤素交换,产率为40%,高于一代的方法。氰基化反应和醚的脱苄基反应条件经过优化后,产率都有比较大幅度的提高,顺利得到化合物4。化合物4的邻位顺式双羟基通过保护,高产率顺利得到化合物21。化合物21与单一构型的22b进行反应,再进行脱保护反应顺利得到手性的最终化合物。在这里单一构型的化合物22b显得尤为重要了。研究发现消旋的化合物22a在异丙醚作为溶剂重结晶的情况下,单一构型化合物22b很容易溶解在溶剂中,这一发现对整个路线的大量生产起到非常重要的作用。


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图片来源:J. Med. Chem.


Science文章的结尾是这样一句话:“2019-nCoV的理想疗法可能是类似remdesivir的药物加上单抗。把它们联合起来使用的想法可能会有非常好的前景。”


特别说明:Remdesivir尚未在全球任何地方获得许可或批准,并且尚未证明对任何用途都是安全或有效的。应主治医师的要求,并在当地监管机构的支持下(权衡了在2019-nCoV中提供无数据的实验药物的风险和收益),目前,Remdesivir仅用于少数2019-nCoV患者,用于紧急治疗。值得高兴的是Remdesivir的中国3期临床研究于2月3日启动,Gilead(吉利德)公司在中国的随机、双盲、对照III期临床研究迅速启动,总样本量270例,入组轻、中度“新型冠状病毒肺炎”患者,这是第一个随机三期临床试验,意义重大。由中日友好医院曹彬教授牵头,2020年2月3日开始,4月27日结束。希望通过科学家的努力能够帮助解决这场病毒危机。


参考文献:

1) NEJM,2020, DOI: 10.1056/NEJMoa2001191; 

2) J. Med. Chem. 2017, 60, 1648−1661

本文整理自:有机合成路线,青年学者联盟YSA,Science,医药魔方p
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